当 SARS-CoV-2 的迅速传播突然引发全球疫情时，世界各地的健康、教育和经济受到了毁灭性影响。疫情还加剧了地区间现有的财富和资源差距。纵使有 COVID-19 疫苗全球获取机制 (COVAX Facility) 致力于促进全球公平分配，但在某些情况下，高收入国家已实现超过 200% 的免疫接种覆盖率，而发展中国家却难以获得疫苗供应 [1]。对自我恢复的关注掩盖了全球免疫接种在克服这场健康危机中的作用。
尽管应对 SARS-CoV-2 的早期工作失败，但回顾性报告称赞 COVID-19 疫苗研发和部署速度前所未有，这是控制病毒传播的关键因素。Moderna 疫苗 (mRNA-1273) 从序列选择到临床前评估仅用了 63 天，并仅用 10 个月就投入商业化生产 [2]。相比之下，此前保持最快纪录的流行性腮腺炎疫苗研发，从最初分离病毒到 1967 年获得监管部门批准历时四年 [2,3]。
COVID-19 疫苗研发过程中吸取的经验教训强调，需要重新构想当前的疫苗生产模式，该模式从设计到制造方法都已经严重落后。对疫苗行业的投资已重新焕发活力，目的是取代过时的技术并采用新的创新技术，以便更好地应对未来的流行病并使全球获得疫苗的途径更加平民化。
COVID-19 疫苗背后的 mRNA 技术有望打破现状，在提高全球制造能力方面，速度、多功能性和灵活的平台生产与传统疫苗方法相比具有显著优势。
创新技术的融合
通过开发 COVID-19 疫苗，数十年的 mRNA 研究取得了成果，该疫苗依靠 mRNA 向细胞传递编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遗传指令 [4]。与传统疫苗不同，RNA 技术利用细胞自身的翻译机制产生病毒蛋白，从而激活免疫系统。
mRNA 疫苗成功的关键技术是其脂质纳米颗粒 (LNP) 递送系统。这些载体可封装和保护 mRNA，使其更容易进入细胞，并在细胞中被翻译和提呈为可引发免疫应答的膜结合刺突蛋白抗原。
mRNA 和 LNP 技术生产的模块化可为疫苗变体的快速迭代原型设计带来灵活性，因为可以利用通用的生产工艺，因而无需改良工艺或重新验证 [5]。这种与疾病无关的平台可以轻松适应生产各种基于 RNA 的治疗药物，从而将该技术的应用范围从传染病扩展至更广泛的疾病目标，并使替代生产模式在经济上更加可行。随着 RNA-LNP 技术不断成熟，mRNA 构建体和 LNP 载体系统进一步改进可提高稳定性、增加体内 有效性和减少剂量要求，这将有利于下一代基于 RNA 疫苗研发，并提高效率，从而实现更灵活的生产设计。
mRNA 疫苗的成功推动了其他 RNA 治疗方法的加速发展，这只会进一步加剧现有的产能限制；因此，需要新的解决方案来解决研发和生产中的瓶颈问题。一种能够轻松且实用地从实验室扩展到商业化生产的制造技术对于成功转化 RNA 药物至关重要。
下一代微流体混合装置可轻松集成至现有工作流程中，并在研发和生产各个阶段快速扩大规模，从而缩短疫苗上市时间、提高制剂的稳定性和可重复性。随着 RNA-LNP 技术变得越来越普及和容易被采用，这些类似的创新技术正在帮助解决与大规模生产工艺开发和操作相关的不确定性。
分散式和集成式生产铺就前进之路
集中式、单一产品、单一设施生产虽然为疫苗生产提供了规模经济效益，但其本身却缺乏灵活性，难以迅速应对疫情 [6]。该模式还提出了供应链中的单点故障，这些故障容易受到材料和人员短缺、出口瓶颈以及复杂冷链物流的影响，所有这些都会影响生产和分销，并可能导致地理区域覆盖不全。
技术经济评估表明，生产 RNA 疫苗所需的设施占地面积可能比传统疫苗生产工艺小两至三个数量级，而前期资本投资仅为其二十分之一到三十五分之一 [5]。这可能使按地理区域分布、分散式生产模式更加可行。
此外，将 RNA 原料药生产、LNP 配制、分析测试和灌装/完成操作集中在单一设施的一体化生产设计符合许多国家/地区建立本国疫苗生产基地的愿望。面对疫苗短缺时，本地化生产可满足全国疫苗需求，并提供处理新出现区域病毒变种的能力。
此外，RNA-LNP 生产的模块化、与疾病无关的特性意味着一体化生产设施可用于生产一系列 RNA 治疗药物，并共享资源（即设备、人员）使分散模式更具经济性。模块化 GMP 生产套件和生物生产技术的进步（例如微流体、数字化或 “4.0” 自动化生物工艺能力和一次性设备的使用）构成了此类生产设计的关键组成部分。而且，一旦工艺得到确立和验证，其他设施也可采用该技术，从而形成具有统一工作流程的生产基地网络，以提高全球疫苗生产能力 [5]。
世界经济论坛的一份报告指出，建立生物代工厂联盟以促进疫苗加速开发和大规模生产是抗击疫情的关键因素 [7]。代工厂的概念彻底改变了其他工业领域的生产方式（即半导体代工厂），也是 RNA 疫苗生产的合理途径。对这一转变的支持得到 R3 等举措证明。R3 项目由流行病防范创新联盟 (CEPI) 和 Wellcome Leap 联合资助，耗资 6000 万美元，旨在建立全球生物代工厂网络，使最先进的制造中心平民化，从而加快 RNA 生物制品的发展速度和多样性 [8]。
这些努力可开启生物制造的新纪元，使其能够快速转向，并建立快速应对疫情等突发状况所需的能力。当然，要支持这些努力，研究人员、开发人员、制造商和监管机构等所有利益相关者之间的持续合作与沟通至关重要。显然，需要对这些创新进行投资，以确保在未来疾病爆发和出现疫情时做好准备。
REFERENCES
- The Independent Panel. (2021). COVID-19: Make it the Last Pandemic. https://theindependentpanel.org/wp-content/uploads/2021/05/COVID-19-Make-it-the-Last-Pandemic_final.pdf. Accessed: Feb 12, 2024.
- Bloom DE, Cadarette D, Ferranna M, et al. How New Models Of Vaccine Development For COVID-19 Have Helped Address An Epic Public Health Crisis. Health Aff (Millwood). 2021;40(3):410-418. doi:10.1377/hlthaff.2020.02012
- Ball P. The lightning-fast quest for COVID vaccines - and what it means for other diseases. Nature. 2021;589(7840):16-18. doi:10.1038/d41586-020-03626-1
- Dolgin E. The tangled history of mRNA vaccines. Nature. 2021;597(7876):318-324. doi:10.1038/d41586-021-02483-w
- Kis Z, Kontoravdi C, Dey AK, et al. Rapid development and deployment of high-volume vaccines for pandemic response. J Adv Manuf Process. 2020;2(3):e10060. doi:10.1002/amp2.10060
- Sell TK, Gastfriend D, Watson M, et al. Building the global vaccine manufacturing capacity needed to respond to pandemics. Vaccine. 2021;39(12):1667-1669. doi:10.1016/j.vaccine.2021.02.017
- Paul Freemont P, Curach N, Friedman D, et al. These 'biofoundries' use DNA to make natural products we need. World Economic Forum. October 28, 2019. https://www.weforum.org/agenda/2019/10/biofoundries-the-new-factories-for-genetic-products/ Accessed: October 20, 2021.
- R3: RNA Readiness & Response Program. Wellcome Leap. July 14, 2020. Retrieved from: https://wellcomeleap.or