在药物灌装过程中，业界正稳步推进采用生物荧光粒子计数器 (BFPC) 作为下一代环境监测 (EM) 方法。BioPhorum Fill Finish 工作组于 2025 年发布的基准报告《用于生物荧光粒子计数器的替代与快速微生物方法 (ARMM-BFPC)》总结了 2024 年 5 月至 12 月期间，11 家企业在推进该技术采用方面的进展。报告还指出了用户在干扰测试和验证过程中面临的挑战，并探讨了运营准备度和监管接受度方面的趋势。
在 Cytiva，我们非常高兴看到这篇报告的发布，因为它与我们所秉持的发展方向一致，该方向受到行业趋势和采用我们机器人式无手套隔离器客户需求的共同驱动。Microbiology Consultants，LLC 总裁 Michael Miller 博士是 Cytiva 在 SA25 无菌灌装作业单元中实施 BFPC 的合作专家。他指出，行业在采用快速和替代微生物检测方法方面经历了漫长的历程。他补充道：“监管机构希望看到这类技术的落地，因为一旦发生污染事件，我们能够更快响应。而这当然也有助于我们更快地将药品交付给最需要的人群。”
继续阅读，了解 Cytiva 如何助力您顺利迈出 BFPC 应用的关键一步。
简化结果分析流程
报告列出了评估 BFPC 技术的主要步骤：
- 技术评审
- 供应商遴选
- 概念验证/可行性研究
- 设备采购
- 风险/收益分析
- 概念验证/可行性研究
我们评估了三家 BFPC 供应商：Plair、TSI 和 Micronview，对每款 BFPC 的设计进行了技术评审，并对每家供应商的综合能力进行了审核。评估过程中所考虑的因素包括：设计是否获得监管认可、仪器是否具备生物颗粒和非生物颗粒的监测能力、流速（依据附录 1 要求为 1 CFM/28.3 lpm）、产能、交期、校准频率和服务能力等。基于这些考量，我们最终选择了 TSI 作为合作供应商，该厂商的设备可即刻兼容我们的 SA25 无菌灌装作业单元。我们还将持续关注 BFPC 技术在行业中的进展，以评估是否需要拓展更多供应商的兼容性。
在选型过程中，我们进一步将 Biotrak™ 实时生物颗粒计数器的软件与 SA25 无菌灌装作业单元的软件进行了整合，使得警报信息可以直接显示在人机界面上。此项整合支持生成完整的批次记录，显示已灌装组件的数量、是否检测到生物颗粒或非生物颗粒等关键信息。我们已完成整合系统的设计审查和验证。此外，我们还进行了材料干扰性研究，并建立了明确的基线期望，也就是说，即使在非受控环境下，设备运行本身不会带来生物颗粒。
总结我们的 BFPC 结果分析流程时，Cytiva 的高级无菌保障顾问 Noël Long 表示：“我们完成了供应商遴选、概念验证可行性研究，并进行了干扰测试。当客户购买配套的 BFPC 与我们的设备一起使用时，我们能够帮助他们顺利完成结果分析阶段，进入验证和实施准备阶段。”
控制污染
环境监测的作用是检测并量化颗粒物。但真正的控制始于阻止颗粒进入，并在灌装过程中避免产生颗粒。灌装环境以及无菌灌装方式的选择同样关键。BioPhorum 报告中的用户分为限制进入屏障系统 (RABS)、隔离器和机器人隔离器三类，其中绝大多数是在 A 级灌装环境中使用 BFPC。
机器人无手套隔离器 (RGI) 提供了高度的控制力。我们在设计该系统时，遵循了质量源于设计 (QbD) 原则，通过消除人为干预和间接接触表面、尽量减少颗粒产生源等手段，打造出一个封闭、标准化、无手套的作业单元，配备水平单向气流系统。该系统通过机器人完成多项操作，并使用预灭菌即用型物料。该设计支持实施多种 EM 配置，包括采用 BFPC 等技术的实时监测。通过此信息图，进一步了解我们的 RGI。
降低实施生物荧光粒子计数器的风险
总体来看，报告中的公司大多处于验证初期阶段，仅有三家完成了干扰测试。列举的挑战之一是误报风险，尤其是在尚未完成干扰测试的情况下。
Cytiva 无菌灌装工程负责人 Manny Khera 表示，我们的 RGI 设备非常适用于 BFPC 的集成应用，因为其设计可降低误报风险。该系统便于识别颗粒潜在来源及数量，并据此测量是否会造成误报。他补充道：“对于未完全密闭的隔离器，你需要关注多个干预点，并针对生物颗粒源提出疑问——是手套的问题？还是操作的问题？这种 [不确定性] 让分析变得非常困难。”
在 SA25 作业单元中使用 BFPC 时，设备实现了物理集成。在正式将 BFPC 应用于 SA25 无菌灌装作业单元之前，我们广泛咨询了行业 SME（如 Michael Miller 博士），并与多个关键监管创新组织合作，包括欧洲药品管理局质量创新小组。这些沟通的目的是确保我们在现有设计中所做的改进符合监管要求（包括附录 1），并能基于潜在风险源和质量源于设计的理念，做出合理的系统布局。Long 总结道：“气流可视化验证了计算流体力学的仿真结果，从而支持我们对 [三个 BFPC 探头] 的定位决策。”
法。具体而言，修订后的附录 1《原则》章节提到了污染控制策略 (CCS) 的实施，这一策略在第 2.5.xiv 条中支持考虑和采纳 BFPC 技术，其中指出监测系统应包括“对引入科学合理的替代方法的可行性进行评估，以优化环境污染的检测”。此外，在附录 1 的第 9.28 条中指出：“生产商应考虑采用合适的替代监测系统，如快速检测方法，以加快微生物污染问题的发现，并降低对产品的风险。这些快速、自动化的微生物监测技术，在通过验证证明其与传统方法等效或更优之后，可被采纳用于实际生产。”
实施进展 — Cytiva 客户
BioPhorum 报告中的发现与我们从无菌灌装作业单元用户组成员处获悉的情况一致。该用户组涵盖全球范围内的多家生物技术公司、CDMO 以及大型制药企业。多年来环境监测始终是这一群体反复探讨的话题之一。
根据 Cytiva 委托开展的 2024 年研究，使用沉降平皿进行主动空气采样仍是最常用的 EM 方法，而在现有 BFPC 用户中，较非用户显示出对 BFPC 更高的偏好。有 10 家 BFPC 用户表示，与传统监测方法相比，BFPC 在高价值治疗类型的应用中展现出明确的价值主张，包括：更高的灵敏度、准确性和特异性，以及极高的投资回报率、较短的回本周期，并具备满足当前及未来法规标准的能力。已有三家 Cytiva 客户正在积极推进 BFPC 的部署，预计将于 2025 年交付使用。
推动您的无菌灌装迈进一步
如果您选择采用 BFPC 技术，我们将为您提供全力支持。该技术可兼容并轻松集成至我们的 SA25 无菌灌装作业单元中。这一集成能力源于我们提供标准化、即用型的灌装设备，用户无需重新设计。
与我们合作，您将获得由 BFPC 供应商提供的初步验证包。在与行业 SME 合作的基础上，我们还制定了一套支持验证和实施的方案，其中包括材料基线研究和干扰测试。因此，您只需评估所用药物产品和清洁材料是否会影响结果即可。这一全方位的支持旨在加快您的验证和实施进程。
人物简介
Noël Long，Cytiva 无菌保障高级顾问
Noël Long 是一位污染控制与无菌保障领域的专家，拥有丰富的全球法规合规经验，涉足制药、生物制药、医疗器械及医疗保健行业。她专注于无菌药品的生产与污染控制，工作内容涵盖 API、细胞库管理、细胞培养、纯化、配液、过滤、无菌灌装、冻干和成品检测等多个环节。Noël 曾在 Wyeth、GSK、Morphotek、Alexion Pharmaceuticals、GE Healthcare 和 Cytiva 担任验证、生产和质量等多个关键岗位，逐步积累了深厚的专业背景和领导经验。她最近参与的项目包括 Cytiva 机器人无手套灌装隔离器气流可视化研究及生物荧光粒子计数器研究。
Manny Khera，Cytiva 无菌灌装工程主管
Manny 是一位专注于机器人技术与机电一体化的专业人士，在无菌灌装作业单元设计方面拥有十年深耕经验。进入无菌灌装领域前，他曾在机器人研发领域工作多年。他的职业生涯始于一家机器人初创公司，曾参与下肢瘫痪患者用外骨骼的开发项目。在此期间，他设计了可检测和预测空间方位的先进传感系统。除了在机器人技术方面的工作之外，Manny 在工业自动化与控制方面同样经验丰富，能全面把握无菌灌装作业单元在更大规模生产体系中的集成与应用。
参考文献
- BioPhorum. Towards the implementation of bio-fluorescent particle counting (BFPC) technology. Progress report across the pharmaceutical industry: Industry trends, status, challenges. 25 January, 2025.