RNA-脂质纳米颗粒 (LNP) 药物的递送基础与脂质制剂一样强大。脂质为功能性赋形剂，在定制脂质纳米颗粒以用于药物递送方面发挥着重要作用。LNP 的脂质成分可进行结构特性和附加功能（如靶向性和免疫调节）优化，这对于临床转化至关重要。它们能提升 LNP 的关键特性，并影响核酸保护、制剂稳定性和药物释放。
由于药物开发耗时长、成本高，因此需要在发现阶段开发包括新型脂质在内的新制剂。脂质的快速验证推动了基因组药物工具箱的发展，以封装各种有效载荷，靶向作用于不同的细胞类型和组织，并生产各种规模的产品。通过减少脂质配制步骤、简化工艺和降低成本，可获得优质脂质和优化服务，从而提供竞争优势并加快研发和生产。
一项研究发现，Doxil 通过迭代改进制剂设计和具有附加功能的脂质，确保了稳健的生产方法、更高的封装效率、靶点更好的药物蓄积以及更少的剂量限制毒性 [1]。在另一项研究中，Anderson 及其同事证明，当炔烃可电离脂质 (A6) 掺入基准 LNP（例如 MC3）后，可显著增加膜融合并促进白蛋白介导的 mRNA 递送 [2]。这些实例表明，合理的设计和脂质筛选是有效递送 RNA 的必要条件。因此，以下考虑事项可加速纳米药物的递送的商业化。
开发适用的脂质
LNP 制剂并非放之四海而皆准。数项研究强调，针对 siRNA 递送而优化的 LNP 制剂并不适用于 mRNA 和 DNA 等其他有效载荷 [2]。但是，可在最早阶段优化制剂，使其适用于各种用途。优化可能是一项劳动密集型工作，但通过访问脂质库，开发人员可以充分发挥核酸疗法在各个应用领域的潜力。许多生物技术公司已开始研究实验制剂，值得注意的是，Replicate Bioscience 与 Cytiva 达成许可协议，获取完整的脂质纳米颗粒解决方案，包括专有脂质库。通过访问脂质库，Replicate Bioscience 可开发适合公司先导项目的新型候选药物，降低风险并加速药物项目的开发。
脂质验证数据和性能标准
基于治疗相关应用的筛选可确定用于特定应用的脂质和 LNP 成分。从发现阶段开发正确的分析方法可节省大量验证时间，降低开发所需脂质纳米颗粒制剂的风险，从而加快临床前项目的进程。采购具有可靠验证数据的脂质以及包含 100 余种具有不同 pKa 和生物降解性的脂质（适用于不同应用）的脂质纳米颗粒组合可以帮助实现项目目标。
脂质的安全性和耐受性
为避免意外挫折，请考虑在早期阶段核查脂质的安全性和毒性。在一项研究中，开发了一类多尾可电离磷脂；性能最好的 9A1P9 有助于膜不稳定性和 cargo 释放，大大改善了 LNP 介导的组织选择性 mRNA 递送和基因编辑 [3]。然而，由于先导多尾可电离脂质通常骨架稳定且可降解性有限，因此应始终考虑其毒性和免疫原性，并且在最早阶段验证脂质的安全数据至关重要。
可放大性脂质
临床可电离脂质均经过多个步骤合成，尝试无数种不同的脂质组合，这给可放大性带来了挑战。因此，在药物开发早期选择脂质时，考虑可放大性、规模经济性和批量大小等因素有助于实现商业化的最终目标。重要的是，要投资能使先导制剂投入临床使用的脂质。
脂质许可
实现最佳制剂是一项复杂的任务，但一旦针对某一靶器官进行了优化，mRNA 有效载荷只需极少的优化即可改变，而且纳米颗粒可重复用于类似的靶向应用。Cytiva 通过独特易用的 LNP RUO 试剂盒和其拥有并以可负担许可方式提供的专有脂质，用于临床/商业应用，从而帮助加速客户的基因组药物项目进行研究性新药 (IND) 资料提交。
通过化学方法优化分子结构，获得优质脂质并不断合成和筛选功能化脂质，可促进开发用途更广、效率更高、生物相容性更好的递送载体。然而，制剂介质会影响自组装工艺和封装效率，配制方法也会影响脂质纳米颗粒的特性、质量和有效性。因此，纳米颗粒递送技术对于开发基因组药物也至关重要。Cytiva 在连续流微流体混合技术、仪器、脂质试剂和临床纳米颗粒开发方面拥有丰富的经验，可为加速基因组药物开发提供端到端的解决方案。仅供研究使用的 RUO、GLP 和 GMP 脂质可通过现成的试剂盒获取，从而可尽早获得可放大规模的脂质。
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REFERENCES
- Miao, L., Lin, J., Huang, Y. et al. Synergistic lipid compositions for albumin receptor mediated delivery of mRNA to the liver. Nat Commun 11, 2424 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16248-y
- Hald Albertsen C, Kulkarni JA, Witzigmann D, Lind M, Petersson K, Simonsen JB. The role of lipid components in lipid nanoparticles for vaccines and gene therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2022 Sep;188:114416. doi: 10.1016/j.addr.2022.114416. Epub 2022 Jul 3. PMID: 35787388; PMCID: PMC9250827.
- Liu, S., Cheng, Q., Wei, T. et al. Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR–Cas gene editing. Nat. Mater. 20, 701-710 (2021). https://doi.org/10.1038/s41563-020-00886-0