新药从发现到商业化平均需要 12 年以上的时间 [1]，通常甚至更长。然而，COVID-19 疫苗的开发证明，基因组药物具有加快药物开发的潜力。使用核糖核酸-脂质纳米颗粒 (RNA-LNP) 技术的核酸疗法已成为一种很有前景的方法，可在更短的时间内创造出作用于特定细胞的安全靶向疗法，为新疗法提供了无限可能。 除了筛查、预防和治疗方案之外，基因组药物还能针对致病基因突变，提供更准确的诊断和量身定制的治疗方案。
任何新药开发的第一步都是确定患有该疾病的患者功能失调的生物靶点（如受体、蛋白质、基因等）。下一步是发现和开发具有不同作用模式的新药，或改进现有药物的效力、安全性、耐受性或便利性。mRNA-LNP 能够诱导几乎所有类型蛋白质的表达，这使其在个性化医疗、基因编辑和免疫肿瘤学应用中具有重要价值。然而，开发纳米药物的最大障碍是难以将这些治疗药物递送至靶细胞。
核酸需要药物递送系统将其在细胞内递送至靶细胞。 特别是在 Onpattro 和 COVID-19 疫苗获得批准后，LNP 作为核酸的非病毒递送载体得到了广泛研究。然而，由于候选药物的临床有效性测试迟迟未能有效进行，许多潜在药物仍处于研究和临床阶段。
LNP 由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和 PEG 脂质组成，每种脂质都有特定的作用。每种成分的比例和化学性质都会影响 LNP 的效率，而可电离脂质是影响 LNP 性质和效率的关键战略成分之一。开发可重现的可放大性 LNP 制剂意义重大。微流体混合是生产 RNA 脂质纳米颗粒的成熟技术。然而，在 LNP 生产过程中，混合机制、温度、pH 值、纳米颗粒成分和剪切力都会影响自组装过程。进一步的加工步骤需要大量劳动力，并且可能导致批次间重现性较差，从而难以扩大规模。这可能导致纳米颗粒有效性低下、影响颗粒的生物分布以及不一致的结果。因此，确定趋势或应用合理的设计原则变得困难，最终导致延迟确定用于进一步临床验证的候选药物。为了克服这些挑战，使用一种易于放大的技术来开发稳定有效的制剂是有利的。NxGen™ 技术专为基因组药物开发而设计，可以通过相同的混合器设计从实验室规模扩展到商业批量规模，且滞留量较低。该技术采用精确控制的混合方式，通过单个混合器生成最佳颗粒，从而实现 mRNA 脂质纳米颗粒和其他复杂纳米药物制剂的可重现性放大。
此外，优化脂质还有助于克服药物递送难题，在更短的时间内开发出潜在的基因组新药。疫苗、基因治疗和细胞治疗对纳米脂质颗粒的特性要求各不相同。因此，必须进行测试和优化，才能制成有前景的制剂。为了节省开发这些制剂所需的时间和原材料成本，Cytiva 提供了一个脂质纳米颗粒库和一个 GenVoy-ILM™ 递送平台，其中包含现成的研究专用 (RUO) 试剂，可快速制备 RNA-LNP 制剂，用于发现和概念验证研究，并为以后的临床开发提供明确的途径。这些易于使用的试剂盒可提供适用于广泛和有针对性应用的脂质，在验证目标有效载荷的同时节省了时间，并降低开发定制脂质纳米颗粒制剂的风险。这种方法加快了基因组药物开发的临床前计划。
能够在早期阶段使用先进仪器进行探索，标志着又一个显著的进步。临床前计划的目标是提供一种或多种临床候选制剂，在疾病相关靶点上具有足够的生物活性证据，同时证明其安全性和效力。为了确定向特定细胞类型递送核酸的先导候选制剂，LNP 制剂通常采用体外检测法进行筛选，以确定在动物模型中进行进一步研究的最佳候选制剂。用于运行这些检测的原材料有限且成本高昂，需要极其娴熟的技术才能以正确的比例和可放大性方式结合核酸和 LNP 成分，以避免临床规模的复杂性。 这是药物开发过程中的关键阶段，尽早选择正确的技术可以节省时间和成本。
基于 NxGen™ 技术的 NanoAssemblr Spark™ 纳米颗粒配制系统大大加快了用于生物应用的新型 LNP 的筛选工作流程。它克服了传统技术在可控和可重现制造 LNP 方面的挑战，其体积从 50 到 250 µL，并封装数 µg 核酸。配制过程只需不到 10 秒，制成的 LNP 可以稀释并立即应用于培养中的细胞。
利用 LNP 技术开发基因组药物更快、更安全，但只有采用正确的脂质制剂、创新的仪器以及与经验丰富的服务供应商合作，才能实现这一目标。在 Cytiva，我们为药物开发的所有阶段提供端到端服务，包括仪器和脂质。我们的生物制药服务部门可为广泛疾病应用的有效载荷设计和基于脂质的递送系统提供支持，为 cGMP 生产工艺的优化和技术转让以及化学、制造和控制 (CMC) 监管申报提供协助。
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参考文献：
- Mohs RC, Greig NH. Drug discovery and development: Role of basic biological research. Alzheimers Dement (N Y). 2017 Nov 11;3(4):651-657. doi: 10.1016/j.trci.2017.10.005. PMID: 29255791; PMCID: PMC5725284.