Nigel Darby，Cytiva 高级顾问
2018 年 9 月 18 日

随着生物制药行业的管线从抗体转变为更具创新性和潜在开创性的分子，这种不断增加的复杂性对既定开发工艺是一项独特挑战。无法应对日益增加的工艺难度所带来的内在问题，致使生物工艺对即使非常微小的变化也很敏感，使人们对管理原材料变化和工艺风险这一长期存在的问题再次感到焦虑。

预计到 2022 年底，在排名前 100 的产品销售额中，生物制品的份额将占到 52%，我们必须扪心自问：生物制药供应链是否适应我们行业的不断增长，我们是否仍能利用它来为数百万依赖我们的患者服务 (1)？要回答这些问题，需要回顾我们在原材料供应管理方面取得进展，以及还需要完成哪些工作来确保提供安全有效的药物。

接受审查的供应链

供应链可见性一直是药物生产中的一项重要讨论主题，因为任何变化都可能导致患者安全性问题和延长工厂停产时间。而且，产能过剩或不足都可能导致不利的生产经济问题，因此，无论是在产能还是原材料方面，整个供应链几乎不能出任何问题。我们需要足够的产能满足需求，也需要足够的优质原材料为患者提供安全有效的药物，然而整个行业在这些方面面临诸多挑战。

当问题发生时，有时会引发丑闻，人们会质疑生物制药生产商是否能够有效地保护和管理整个行业的药物供应链，并引起人们对控制措施的重新关注。例如，2008 年，受污染的肝素导致近 80 人死亡，该事件触发了供应链控制和分析试验的改进，以确保原材料及其来源能够得到认证 (2)。同年，婴儿配方奶粉和其他食物原料掺入三聚氰胺也触发了对供应链的重新评估，以更好地了解哪个环节出了问题。这些丑闻给供应行业提出了质问责难，人们提出了对生物制药行业的增长率是否超过了供应链的能力的质疑，也增加了监管审查。行业监管机构鼓励制药公司关注原材料质量，确保其供应链适合数百万患者的治疗。

维持控制的关键是创造足够的可见性，以便我们有最好的机会了解供应链中存在的风险，并为持续改进制定更清晰的路线。我们在这项工作中面临的最关键挑战之一是原材料供应和原材料变化。

这样做需要我们关注供应链中的三个关键领域：

  • 透明度：我们必须在供应链中增加可见性，以便人们有最好的机会了解这些供应链中存在的风险。
  • 一致性：即使原材料的微小变化仍在质量标准范围内，也可能给生产量带来重大影响。由于生物制药高售价，这可能会造成数百万美元的经济损失。通过提高原材料一致性，您可以更好地控制工艺变化。那么我们该如何提高产品的重现性？
  • 风险：基于生物制药行业使用的产品类型，您的原材料可能只有单一来源。如果该供应商停工或材料耗尽，您可能会面临没有生产产品所需原材料的情况，从而导致生产延迟和/或药物短缺。 I如果您增加第二个来源，可能会带来更多的原材料变化。如何平衡和减轻原材料供应中的这些风险？

当我们开始考虑这些问题时，我们面临的一些最大挑战开始显现，离成功也更近了一步。

连续不断的挑战和成功

要确保稳健的工艺，需要对原材料及其安全供货进行一系列的复杂交互选择。目前，我们注意到生产工艺中存在从高到低各种不同程度的风险。一端是高风险工艺，这些工艺通常使用第一代方法开发，当时所拥有的知识比现在少得多。这些工艺通常包含不适合生物生产的原材料（如血清），此类材料极其多变，您需要对每个批次进行批量检测以确保其有效。另一端是比较理想的情况，通过全面映射工艺空间进行工艺开发，所用原材料来自多生产线多元化供应链，能够充分了解并控制可变性的来源。

目前大多数工艺都处于中间位置。对原材料的可变性及其对工艺结果的影响有合理的了解，但我们仍无法完全对其进行控制，这意味着在某些情况下，工艺可能会失败且损失巨大。要越过这个中间位置，需要与可提供高度一致性和双向数据交换的可信供应商建立合作关系。尤其重要的是，供应商能够准确地了解原材料对工艺的影响，因为这样他们才能专注于促进工艺成功的最重要因素。达到这一目标还需要一个工具包，使您能够实现稳健工艺，并在很大程度上控制供应商变化对生产工艺变化的影响。 

原材料供应

要实现更好的原材料供应连续性和安全性，需关注行业当前实践中的几个关键要素：

  • 供应链映射：使您的供应链透明化，以便您可以看到其中的问题（包括关键原材料供应商融合带来的问题）并评估风险。
  • 原材料表征：使用分析技术了解原材料的关键特性，并最终了解其对工艺质量的影响。
  • 原材料控制： 将表征数据转化为策略管理，让您了解可以/应该如何采购原材料。
  • 库存管理和安全库存： 确保并稳定库存水平和成本，以降低突然中断的风险；还为健康的伙伴关系建立互利条件，并不断改进质量措施、沟通和透明度。
  • 供应商： 实现更高水平的安全保障，但有时会以原材料变化增加为代价。

虽然许多供应商越来越关注控制原材料风险和保障供应，但供应链控制、安全库存和业务连续性计划仅止于此。行业可以采取哪些措施来使自己可以承受原材料的变化？

原材料的变化

供应商越来越多地采用质量源于设计 (QbD) 来创建一种智能工艺设计，以尽可能减少原材料可变性影响。特别是，一些主要供应商已使用 QbD 生产更好、可预测性更佳的一次性薄膜，这反映了行业愿意从一些最具挑战性的经验中学习。 增加薄膜的一致性和可预测性是增加一次性技术采用率的关键。然而，尽管 QbD 是一个非常有用的工具，但您必须对您的工艺所使用的原材料有充分的了解，才能使 QbD 有效。

例如，在探索基于琼脂糖的层析填料开发工艺时，Cytiva 的一个团队花费了大量时间和成本来了解琼脂糖的理化性质及其在生产工艺中的作用。虽然这在当时似乎是一项过度投入，但它转化成了重要的知识，帮助 Cytiva 了解琼脂糖与其他化学物质结合时其特性如何影响最终产品的质量。特别是，团队可以调整这些原材料的使用方式，从而生产出在层析性能方面具有不同可设计特性的最终产品。这种在原材料科学方面的投入对于奠定强大的产品基础至关重要，在应对后续生产挑战时是有益的。所收集的知识使 Cytiva 有信心建立第二个琼脂糖来源，无需担心该变化会影响其客户产品的功能特性或所采用的生产工艺。 如果没有增加对原材料的了解和分析能力的相应投入，这种变化在几年前是不可想象的。

那么，供应商如何能使工艺开发者更容易且更好地了解原材料变化，以及他们可以提供哪些工具来实现这一点？工艺开发通常更侧重于探索工艺而不是原材料属性，而且，通常使用数量有限的具有有限可变性的原材料批次。供应商可通过提供符合质量标准但处于不同水平的原材料样品，帮助您评估原材料变化的全部影响。 随着供应商经验的积累和洞察力的增强，他们可以更好地专注于工艺开发工作。

一些原材料变化带来的影响可能是相对良性的，而另一些可能具有破坏性影响。 供应商基于历史经验对这些问题作出判断，对于确定工艺开发团队关注的原材料特性的优先顺序很有价值。随着时间推移，所使用的原材料批次越来越多，因此基于供应商/客户合作关系的长期趋势提供了相当大的益处，最终可以更准确地对工艺建模，并深入了解原材料影响。基于这项工作成果的控制策略不仅可以确保工艺保持稳定，还可提高效率。

 

不受变化影响的工艺稳健性

要想弄清楚如何才能在原材料控制方面建立更大信心，需要生产商之间就供应商的产品如何影响工艺中各个步骤的质量进行开放式沟通。但最重要的是，当我们展望未来时，原材料数据必须转换为电子形式，从而能够在全面、用户友好的数据库中轻松获取数据。 实现这一目标使我们可以了解原材料变化对工艺结果和质量的真实影响，并且可以对分散在客户和供应商的许多不同系统之间的数据进行深入探索，这在目前是不可能的。 尽管在执行过程中存在巨大的挑战，但由于数据共享和透明度的敏感性，但这样做会简化工艺的所有方面，并带来巨大的经济和质量效益。

最后，只要生产商和供应商之间的关系仍然是纯交易关系，原材料和原材料变化带来的挑战就不会有所改善。双方必须通力合作，朝着共同目标、秉承一致理念来控制原材料对全面实现患者服务所产生的影响。