层析机理建模不仅适用于 mAb，还适用于双特异性抗体、ADC、多肽等。
随着新型创新生物分子开发的增加，需要用到不同的生产工艺。开发渠道的日益复杂和多样化也给产品生产带来了新的挑战。机理建模可以在克服这些困难方面发挥关键作用，因为它们不局限于某一类生物分子，而是具有广泛的适用性。根据特定分子和所使用的生产工艺，可能需要不同的建模策略。
机理模型在单克隆抗体生产中的应用
在生物制药市场中，单克隆抗体 (mAb) 仍然占主导地位。药用单克隆抗体的结构具有相似性，由此催生了平台工艺的发展。平台工艺是一种适用于生产一组相关产品的生产工艺，可实现快速且经济高效的工艺开发。由于许多产品使用相同的工艺，因而平台工艺可以快速生成工艺理解。通过一种产品获得的工艺理解可以用于类似的产品。此外，也降低了开发全新工艺的风险。
机理工艺模型适用于所有规模，因此可以支持工艺转移活动。这类模型将工艺行为描述为系统参数的函数，例如层析柱的尺寸或其装填质量。因此，机理模型可以模拟规模差异，并且可以研究这些差异如何影响工艺行为。同时，它们还可以在早期用于调查工艺是否适合现有的生产设施。这对于灵活生产、多产品设施或顺利过渡到连续工艺非常重要。
然而，每个分子都带有单独的产品相关杂质，如聚集体和电荷变体，以及与工艺相关的杂质，如宿主细胞蛋白质 (HCP) 和 DNA。因此，平台工艺并非完全僵化。他们的工艺参数仍然需要针对每种产品进行优化，并且需要验证工艺条件的稳健性。该程序基于大量实验，这使得工艺开发成本高且用时长。
此外，近年来开发了越来越多的新方法来替代天然 mAb。其中很多新方法都是非平台分子，经典平台工艺无法覆盖，需要额外的开发工作。
单克隆抗体的下游模拟
模拟 mAb 平台常用的下游工艺（如蛋白 A、离子交换、混合模式和疏水层析）是非常有可能的。模拟产品大小和电荷异质性以及 HCP、DNA 和浸出的蛋白 A 的准确性，仅受公司分析测定的数据质量限制。
单克隆抗体的可视化
使用机理模型理解双特异性抗体工艺
在抗体平台占主导地位的生物制药市场中，多特异性抗体，尤其是双特异性抗体 (bsAb) 是下一代抗体疗法的关键组成部分。与天然抗体不同，bsAb 可以同时靶向两种不同的抗原，从而实现定制化更强的免疫原性靶向。然而，与传统的单克隆抗体相比，bsAb 在产品质量方面面临着更大的生产挑战。
虽然使用平台方法可以简化 mAb 的纯化，但 bsAb 的下游工艺并不总是那么简单。由于这类分子固有的多样性，不同的 bsAb 需要不同的纯化解决方案，这阻碍了平台方法的发展。
除了缺乏平台工艺外，与天然 mAb 相比，与产品相关的杂质对 bsAb 造成了更大的问题。除了所需的重链异源二聚体外，在产物表达过程中还会形成多种与产物相关的杂质，如同源二聚体。这会导致目标分子的收率较低，并增加了实现所需产品质量的工作量。
机理建模可以帮助减少 bsAb 工艺开发过程中的实验工作，并找到稳健的工艺条件，从而始终实现所需的产品质量。除了为天然 mAb 建模的物质之外，还可以明确地对不同的同源二聚体和异源二聚体以及其他多聚体进行建模。机理模型提供的工艺理解也有助于发现 bsAb 之间的协同作用，这有助于开发此类新模式的平台工艺。
双特异性抗体的可视化
抗体药物偶联物 (ADC) 的数字模拟工艺开发
ADC 将 mAb 的选择性优势与小细胞毒性分子的强大细胞杀伤活性相结合。它们可以提供高选择性、安全性和有效性。ADC 的一项重要特性是药物抗体比 (DAR)，即与 mAb 偶联的药物分子的平均数量。它是影响产品药代动力学、功效和安全性的关键质量属性。
最初，DAR 是分子工程和偶联反应的结果，药物分子通过疏水接头共价连接到 mAb。根据偶联策略，该反应会导致具有不同载药量的组分相当广泛或狭窄的分布。为了在最终的原料药中实现预定义的窄 DAR，必须将分子工程、偶联和随后的纯化结合起来。
下游工艺 (DSP) 通常用于去除具有不利 DAR 的 ADC 以及未偶联有效载荷。由于有效载荷-连接子-偶联物的疏水特性，经常使用疏水层析 (HIC)。因此，偶联后 DAR 的变化可以通过 DSP 校正。
但是，要实现这一目标，需要很好地了解下游工艺。在 DSP 开发中寻找稳健的操作条件可能比较困难，并且需要大量的实验工作。由于处理 ADC 会给劳动力带来更高风险，因此用计算机模拟代替实验室实验可以提高工作安全性。
为 ADC 工艺建立机理模型可以提高工艺开发和优化效率，带来更高的工艺稳健性。除了为 mAb 建模的物质之外，还可以明确为具有不同 DAR 和未偶联有效载荷的 ADC 物质建模。
抗体药物偶联物的可视化
多肽、蛋白和酶的机理工艺模型
用于治疗应用的各种多肽、蛋白和酶的范围从小肽和激素到蛋白，如胰岛素、促红细胞生成素、凝血因子和酶替代疗法。与抗体相比，这些分子的主要缺点是具有分子多样性。这要求发现、设计和生产工艺开发必须基于个案基础，而个案基础上的故障风险要高得多。在下游工艺中，与抗体工艺的一些主要区别在于缺乏平台知识与亲和捕获、相对较低的产品浓度，有时还增加了分子的不稳定性。
使用下游工艺的机理工艺模型可以弥补大多数缺陷，并且可以应用抗体领域的基于模型的工艺开发工作流。当然，机理工艺模拟解释了原料中低丰度蛋白的原因，这仅受公司分析测定的限制。
开发非亲和捕获层析可能是最复杂的 DSP 任务之一，在过去的几十年中，由于重点主要放在抗体上，因此相关技能尚未得到广泛应用。机理模型允许高效开发非亲和捕获工艺，以及优化这些工艺从而处理来自生物反应器的可变原料。最初为 mAb 开发的过滤模型也可用于支持开发这些蛋白的过滤工艺。
蛋白的可视化
通过数字模拟模型加快生物类似药开发
专利到期后，低价仿制药进入市场，这是小型药品的普遍现象。由于不可能由另一家公司开发和生产完全相同的生物分子，因此仿制版生物制药被称为生物类似药或改良药。生物类似药与已获得许可的生物制品高度相似，与原创产品相比，在纯度、效力和安全性方面没有显著差异。
开发类似药面临诸多挑战，包括参比制剂生产工艺的专有性质以及证明产品相似性的需要。由于类似药的目标是为创新的参比制剂提供更便宜的替代品，因此制药公司也面临更高的成本压力，降低类似药制造的成本变得更加重要。类似药的工艺开发通常是一个迭代工艺，用于选择工艺配置，从而提供与参比试剂类似的目标产品质量属性。
对于生物制品而言，这项任务非常重要，因为这类产品通常具有多种质量属性，例如受众多工艺参数和原材料属性影响的电荷变体和糖基化变体。
生物相似性的重点在于分子和细胞系工程以及上游工艺。众所周知，与产品相关的杂质和产品变体的模式可以通过下游工艺进行调节，但它通常被忽视，因为它在实验中执行时过于复杂。
通过机理工艺模型开发如此复杂的下游工艺并不比任何其他 PD 任务更具挑战性。该模型可以简化类似药的工艺开发，因为它描述了产品质量属性、工艺参数和物料属性之间的关系。还可用于确定能够始终实现参比制剂所需产品质量特征的工艺条件，而无需进行详尽的实验研究。
抗体生物类似药的可视化
疫苗和病毒样颗粒的下游模拟
病毒样颗粒 (VLP) 是针对传染性病原体的传统疫苗的有效补充。VLP 还是一些最具前景的基因疗法和 CAR-T 细胞疗法的关键。VLP 由衣壳蛋白组装而成，可以作为基因或其他疗法的递送载体。
尽管具有治疗潜力，但 VLP 的生产仍然存在技术困难，特别是产品纯化。VLP 的宿主细胞衍生膜能够整合抗原和佐剂，但同时，由于存在多种与工艺相关的不良污染物，为下游工艺开发带来了挑战。它们主要归因于宿主细胞杂质，例如细胞碎片、宿主细胞蛋白、DNA 和脂质。开发一种纯化工艺用来安全去除这些与工艺相关杂质，可能非常复杂。根据应用，VLP 空壳-完整分离是下游工艺的关键要素。
尽管机理层析模拟的基础理论最初是为蛋白分离而开发的，但它也已成功应用于工业 VLP 和疫苗纯化。与治疗性蛋白和抗体产品异质性的建模工作流一样，不同的 VLP 变体被模拟为单独的物质。例如，因为封装的 DNA 改变了 VLP 的表面电荷，因此空壳-完整分离是可能的。
最后，机理建模可以与其他生物分子相同的方式应用，以减少工艺开发中的实验工作，并找到稳健的工艺条件，从而最大限度地提高产品纯度和产量。
病毒样颗粒的可视化
核酸下游工艺模拟
DNA 和 RNA 等核酸是对制药应用最具破坏性的一类生物分子。从患者的角度来看，基于核酸的基因疗法有望治愈严重的疾病，而不是暂时恢复健康。从工业角度来看，基于核酸的疗法可以快速设计和生产，从而实现快速原型设计等工业概念。由于核酸合成的规模很容易缩小，因此个性化治疗成为可行。
虽然用于研究目的的 DNA 和 RNA 生产技术已经建立了几十年，但在工业生产方面，安全高效工艺的开发仍然是一项持续性任务。与蛋白质疗法相比，安全措施（例如，确保产品的均质性和明确定义）甚至更为重要，因为核酸可能会整合到患者的基因组中，而副作用可能会伴随患者的一生。
虽然机理层析模拟的基本理论最初是为蛋白分离而开发的，并且经常作为痕量杂质用于模拟核酸，但也可以将质粒 DNA 或 RNA 作为主要成分。核酸的典型模型应用是分离不同的质粒构象或序列变异。
核酸/DNA 的可视化