生物制造领域的最新方法类进展是新疗法的工艺开发和生产、数字连接和患者特定疗法工作流。[Cytiva]
生物工艺开发和生产经常需要进行多层连接，新疗法、灵活平台和多产品共线设施尤其需要。这令 Joseph Makowiecki 非常兴奋。
“连接在整个价值链中都至关重要，”Makowiecki 说，“孤岛会阻止进步，会阻碍救命新药的加速审批，导致患者只能在生产线末端苦苦等待。”
Joseph Makowiecki，Cytiva 企业解决方案业务开发总监
Makowiecki 提倡使用一次性、自动化、可快速部署的灵活生物制造平台。他还推动下游工艺开发、规模缩放、cGMP 生产、技术转让、合同生产服务以及多种疫苗和生物疗法产品的生产。
在接受 GEN 的独家采访时，Makowiecki 说，生物制造领域的最新方法类进展是新疗法的工艺开发和生产、数字连接和患者特定疗法工作流。
他说：“你会看到自体细胞疗法和异体细胞疗法、病毒载体、pDNA、mRNA 和寡核苷酸等各类新疗法与日俱进。例如，mRNA 疗法将不断发展，将被专门应用于传染病和癌症疫苗，最终会用于个性化治疗。”Makowiecki 认为，继最早两种基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗以创纪录的速度完成开发并上市之后，新疗法的开发将成为主流。
在 Makowiecki 看来，数字连接依赖于使用“直观便捷、即插即用的自动化设备，加上标准化和简化的生产执行系统”。Makowiecki 认为，将未来疗法推向市场的集成式工艺开发数字生态系统将侧重于工艺建模、安全可靠的云端人工智能 (AI)，以及有限但有针对性的实证检验，并将决定工艺和产品会得到何种程度的认识、优化和控制。这将大幅提高开发的速度和质量，另外，随着疗法经过开发阶段的打磨，风险会大大降低。
Makowiecki 指出，患者特定医疗无疑是大势所趋，它包括个性化医疗和个体化医疗。这两者经常被当作同义词使用，但其实是有区别的。“个性化医疗是为患者寻找合适的、现成的特定药物，而个体化医疗是为患者开发和生产特定的新药。”
小规模药物开发和生产面临的挑战
随着人们对个性化医疗和个体化医疗的日益重视，生物制药公司必须从传统的大规模生产转向小规模、模块化、灵活的生产。
Cytiva 正在为拜耳提供 FlexFactory。该平台是数字化-设备平台，用于加速其全球生物制造，其中包括两个 2000 L 的一次性 XDR 生物反应器和一条纯化线，允许安装配套设备，且具有可扩展性。
“小规模生产能够为患者提供加速审批的救命疗法，”Makowiecki 说，“由于新细胞系的发展，以及产品滴度、效价和整体工艺回收的改进，生产所需的规模正在不断缩小。”
这种趋势带来了一系列新的挑战。“这是一个较新的领域，”Makowiecki 说。
如今市场上的大多数技术、设备和耗材都是用于大规模生产单克隆抗体或重组蛋白的。“大多数情况下，没有适合小规模 cGMP 生产的技术。”小规模设备即使有，也是用于工艺开发的，而且大多不是一次性的，或者不符合 cGMP 生产要求。“由于这类设备大多数采用不适合 cGMP 生产的螺纹型配件，因此还存在清洗和重复使用的问题。”Makowiecki 说，“规模缩小会推高商品成本，因为没有享受到规模经济带来的好处，而规模经济通常需要大规模生产才能实现。”他认为，一次性、小规模的 cGMP 合规设备将很快成为主流。
一次性设备方便使用
在过去十年里，一次性技术在取代传统不锈钢设备方面取得了重大进展。一个工艺循环运行完毕后，不锈钢系统必须经过清洗和测试后才能再次使用。
“清洗和测试设备需要时间、人力和金钱，”Makowiecki 说，“大多数一次性组件是塑料的。这层组件与工艺缓冲液和溶液、细胞或制剂直接接触。”一个生产单元操作或批次运行完毕后，这些一次性组件就会被丢弃，无需进行清洗和质量控制 (QC)。
“一次性组件能缩短生产时间，提高灵活性。它使单元操作和产品的转换更容易。交叉感染的风险也随之降低，工艺和产品的开发和生产将更加容易。”Makowiecki 说。
大多数开发商会用他们的开发渠道开发多种产品。与固定的不锈钢平台相比，一次性平台更加灵活，能满足多产品共线的生产需求。
“一次性技术的优点是速度。可以帮助众多分子加速上市。在过去 15 年间，一次性技术对于我们加速向患者提供救命分子产生了巨大的影响。”Makowiecki 说。
有人可能担心塑料废物会影响环境，不过 Makowiecki 说：“生物技术和生物制药行业使用的一次性用品和废物处理空间只占很小的比例。虽说如此，仍有大批生物技术和生物制药公司注重一次性用品的生命周期管理、可持续性和绿色生产。”
根据大量生命周期评估研究，Makowiecki 说：“一次性技术对环境产生的影响比不锈钢小。生产不锈钢会留下大量碳足迹。”此外，清洗和测试 cGMP 生产使用的不锈钢设备和系统也会用到大量的水和电。
几乎每一个生产商、开发商和供应商都有重点的可持续发展项目。许多开发商执行回收计划，或者将废弃塑料用于能源生产。再过十年，由植物性产品制成的可降解塑料可能会完全解决这个问题。
新疗法生产面临的劳动力和监管挑战
新疗法生产中有一个挑战没有得到正视，那就是劳动力挑战。“许多新工艺，例如自体细胞疗法，都存在规模小、复杂、不一致和低效的问题。另外，由于产品是关键的救命药，很多是由高级科学家负责生产的。”Makowiecki 说。“从成本、劳动力雇用、培训和留用方面来说，这种生产方式并不是可持续的。所以，我们需要增加自动化和数字化解决方案，创建一个可持续性更高的生产生态系统。”
不仅培训操作员存在劳动力管理问题，如何将科学家留在生产环节也是一个问题。“高级科学家不一定想当 cGMP 生产的操作员。他们想研究和探索工艺开发和优化，以及产品和工艺的后续发展。”Makowiecki 说。“虽然存在这些劳动力挑战，生物制药公司、教育机构和政府机关在改善劳动力发展方面已经取得了重大进展。”
与传统的生物制品不同，新疗法的开发商和监管机构得到的监管数据、经验和专业知识支持十分有限。“新疗法的开发商和监管机构正共同学习、彼此分享、共同进步。”Makowiecki 说。“美国食品药物管理局 (FDA) 正在切实加紧应对这些挑战。他们已经启动了“企业针对 CBER 管辖内的产品寻求早期监管建议” (INTERACT) 项目，与新疗法的开发商们进行磋商。”
INTREACT 是一个非正式、无约束力的磋商会议，参加会议的申办方可以与 FDA 下属生物制品评价与研究中心 (CBER) 就处于早期开发阶段的研究性新药进行讨论。
定制化与灵活的标准化
规模较小的灵活生产设施有时必须在很短的时间内设置在离患者较近的地方，需要进行重大的技术重新校准。这就造成了定制化和标准化之间的拉锯战。
Cytiva 的 FlexFactory 平台为关键生物制品提供灵活、可配置的生物制造选项。
“定制化意味着复杂程度、成本、风险和时间的增加。我们必须摒弃定制化，利用标准平台。标准平台设计也相当灵活并且可以调整，”Makowiecki 说，“标准化具有类似生态系统的优点，转移工艺、程序、设备和消耗品会更加容易。另外，由于完全依赖于预先填充的、可重复的标准设计，生产平台和设施也会更容易、更快速地复制。”
定制化的大多数方面都需要进行可比性研究和重新验证，增加了操作的成本和时间，而标准化则可以在不同地点之间有效地转移流程。当要求速度时，就像大多数新的治疗产品一样，标准平台可以加速生产，降低风险，提高患者的生存率。
在帮助建立模块化生产设施时，Makowiecki 发现大家对灵活性和标准化存在一些误解。“有些人认为标准化平台不能灵活地满足他们的工艺需求。这是不准确的。标准化平台在设计时就考虑到了灵活性，可以通过配置，满足许多不同工艺的生产需求。”如果不利用标准化的要素，几种 COVID-19 疫苗就不可能以如此快的速度完成开发、规模放大和分配。
将分析检测与模块化趋势联系起来
要保持产品质量和 cGMP 合规性，同时满足多地点生产和分散生产的需求，质量控制分析至关重要，不可低估。然而，Makowiecki 指出，我们可以通过调整，利用更新更快的产品工艺内检测和放行检测。“无论如何，质量才是王道。这些新的、高速的检测需要充分说服监管机构相信药物的安全性、特性、规格和纯度。”Makowiecki 说。
一些质量控制检测也在向生产车间靠近。在线分析将探针或传感器放在工艺容器或管道中进行直接、连续和实时的测量，而线边分析和离线分析大多通过手动取样，然后进行不连续、不连贯的测量。产品的质量属性在取样和获得结果之间可能会发生变化，导致无法在线边检测和离线检测时给出直接反馈，无法实施工艺控制。将质量控制检测转移到线上可以改善工艺和产品控制，提高生产与质控的连通性。
“基于传感器的分析改善了与生产工艺的连接，并实现了实时分析和控制。许多开发商仍然依赖离线分析，也就是生产材料、取样、带到 QC 实验室分析。离线分析不支持实时工艺变更。”Makowiecki 说。“由于生产工艺的复杂性和关键性，许多新疗法将需要依靠在线连接来实现实时分析和决策。”
开发分析检测需要不断更新现有知识和新知识之间的联系。这点对于新疗法更重要，因为新疗法中可用于 QC 测试的产品数量有限，而且分析检测开发必须与工艺开发同时进行。
“分析开发和工艺开发是齐头并进的。”Makowiecki 说。“连续的在线测量依赖于分析传感器，这些传感器不仅要测量关键的工艺参数，还要测量质量属性，以获得产品在生产过程中的快照。”
新的治疗产品必须在很短的时间内（有时是一个月内或一周内）生产出来，因此需要更大的连通性，推动快速制定明智的决策，确保批次生产成功，确保产品的安全、质量和完整性。
Makowiecki 说：“未来，自动化和数字连接将是提高工艺效率和产品质量的关键。自动化和数字连接能收集和汇总所有工艺和产品数据，将数据传输到一个安全的云端系统，分析数据，并返回有意义的信息，这样操作员就可以适时地做出正确的工艺决策。”
此外，跟踪和趋势分析方案能确保实现端到端的工艺执行、物流和分配。“你必须要知道生产的原料、生产的过程、产出的产品、产品是否经过了测试和放行、放在哪里、如何送到患者身边、这个药是否对症。生态系统要与分析、生产和分配连接起来，这样我们才能快速获得准确数据。”Makowiecki 说。
工艺强化
要实现从固定到灵活，从大规模到小规模，从批量生产到连续生产的转变，需要进行工艺强化。而要实现工艺强化，就需要加强生产平台和设施的建设，增加产量，缩小规模，或专注于某一种最好的产品或者多种产品。
“在浓缩补料分批模式下运行灌流生物反应器和系统，也就是在生物反应器中浓缩细胞和产品，以及在真正的灌流模式下运行灌流生物反应器和系统，也就是从生物反应器中不断移除产品，然后将产品收集起来或者进一步处理，或收集起来进行进一步处理，这两种都是上游工艺强化的例子，也是连续生产的关键因素。”Makowiecki 说。
Makowiecki 看到了很多半连续生产的情况，其中大部分都涉及上游灌流和下游批次工艺，这表明许多开发商正在研究和投资连续生产。有些人仍在试图了解连续生产的可行性和价值，还有一些人则试图明确如何设计新的连续生产套件和设施，或对现有以批次工艺为主的套件和设施进行改造。
Makowiecki 说：“在连续生产方面仍然存在技术缺口，比如缺少传感器和耐用且经济高效的耗材，另外，监管方面也存在缺口，比如缺乏有关工艺放大、缩小和工艺验证的明确策略。不过，领域内的开发商目前正在解决大部分缺口问题。”
尽管上游工艺强化取得了较大的进展，但下游工艺一直在勉力追赶。“市面上已经出现了许多连续流层析系统以及高流速和高载量的层析填料、膜和整体柱。最近，多个全新的快速循环层析设备问世，包括 Cytiva 的 Fibro™，为下游工艺强化创造了新的选项。切向流过滤 (TFF) 也取得了进展。单程 TFF 设备和系统，包括 Pall 的 Cadence™ 单程 TFF 模块和系统，能实现直接流穿浓缩，产品无需再循环。虽然花了一些时间，但下游工艺强化已经为未来发展奠定好了基础。”Makowiecki 说。
结束语
Makowiecki 认为，像 Cytiva 这样的公司要为客户提供一应俱全的解决方案。“在 Cytiva，我们不单单提供一台设备。我们还提供互联的生态系统：从设备到培训、从如何运行和分析工艺到如何设计和操作设施。”
通过联合实施预先设计好的标准化平台、多层自动化和数字连接、设备和耗材以及支持服务，Makowiecki 致力于提供整体解决方案，帮助公司进入 cGMP 生产就绪的快车道。
除了传统的 mAbs 之外，Cytiva 正在不断改善产品和服务，满足新疗法的需求。Makowiecki 说：“我们在新疗法领域提供产品、服务、平台和设施，满足细胞治疗、病毒载体、pDNA、mRNA 和寡核苷酸工艺开发和生产的需求。我们已经销售了多个用于上述各个疗法的端到端 cGMP 生产平台，并跟随行业需求进行调整和发展。”
生物制造的变革趋势肯定是小规模、连续工艺，而行业则在新疗法的定制化和标准化平台的实用性之间谨慎权衡。在层层变化之中，连接性仍然是关键。