生物工艺技术转移执行到位对于确保顺利实施知识转移和工艺可重现性最大化至关重要。如果执行不当,则可能会降低工艺的质量和效率,不仅会浪费时间解决问题,还有可能会耽误产品上市时间。在当今的全球市场中,有效的技术转移至关重要。
什么是技术转移以及什么时候进行技术转移?
技术转移是将药物的生产从一个设施、一种规模或一个药物生命周期阶段转移到另一个设施、规模或生命周期阶段的正式流程。
随着药物从实验室发展到商业化生产,在药物的生命周期中会进行多次技术转移。在每个阶段,设备、方法和材料如发生变更,就可能需要进行工艺优化或重新开发,而新的生产团队需要培训。材料或规模的变化可能会导致工艺差异,并且可能需要优化关键工艺参数,或者可能需要重新开发整个工艺。
无论您是一家知名的生物制药公司,还是一家小型创业公司,顺利的技术转移对于药物的成功和快速上市都是至关重要的。成功的技术转移需要认真的计划、适当的文档和程序以及经验丰富的专家帮助指导工艺的执行并避开陷阱。
对于大型生物制药公司而言,当他们想要通过引入其他设施来增加产能,或者希望将生产转移到另一个场地,甚至另一个国家/地区时,也可能发生技术转移。
正在开发新药但尚无生产能力的小型公司可能希望与合同制造组织 (CMO) 或桥接生产服务 (CDMO) 合作。拥有许多在研药物的老牌公司也可能会在临床前和临床阶段求助于 CMO 来提高产能。药品获得批准进入市场后,公司可能希望将生产转移回内部或转移到新设施。
所有这些情况都涉及技术转移。风险始终存在,一定要仔细计划和记录、了解关键质量属性,并关注工艺各个步骤的细节。
技术转移的要素
让我们看一看技术转移的简化模型,看看包含哪些内容。
技术转移的核心是知识转移。接收团队中将有哪些人?他们有必要的专业知识吗?成功完成技术转移需要进行什么培训?
设备:目标设施不太可能具有与转移设施完全相同的设备和型号。这些差异将如何影响工艺?是否有必要更改工艺?
原材料和耗材:如果您的目标设施使用的是其他设备,您的原材料和耗材是否兼容?如果您要将工艺转移到另一个国家/地区,您的培养基、缓冲液和填料是否有安全供货?您当前使用的材料是否符合新地点的当地监管要求?如果您必须使用替代材料,那么将需要进行哪些以及何种程度的工艺重新开发?
监管方面的考虑因素:您可能需要重新验证在不同设备上运行的工艺。如果您要转移到其他国家/地区,则可能不仅需要重新验证您的工艺,还需要重新验证您的分析方法,确保符合当地法规。
▻提示:请记住,技术转移的内容还必须包含您的分析方法,包括表征测试、放行测试和可比性。
但这并不简单…
处于研究后期或临床阶段的生物制药初创公司将面临其他复杂因素。
- 从实验室规模扩大到临床生产需要进行开发工作才能转换工艺。您对您的工艺和作用机理 (MoA) 有多深的了解?哪些工艺可以直接转移,哪些工艺可以从规模转移功能中受益,哪些工艺需要重新开发?您了解和分享的信息越多,技术转移可能就越顺利。
- 精益初创组织通常缺乏技术转移和生物工艺制造方面的内部专业知识。您将需要“属于自己的”专业知识以确保覆盖您的所有群体,并从生物工艺质量、业务和法律角度进行监督。
- 如果是外包,CMO 的选择和关系对于您的技术转移、疗法和业务的成功至关重要。
▻提示:确保在组织中保留关键工艺和制造属性方面的关键专业知识,以帮助指导技术转移。
高效技术转移的五大基本要素
技术转移是实现药物或疗法最终目标的重要步骤。请确保这些要素已准备就绪并与您的目标保持一致,从而最大程度地提高技术转移效率和成功率。
- 一份反映对产品的深刻了解,并包含所有重要的生物工艺参数、分析程序和关键质量属性(MoA、CQA 等)的全面技术转移文件
- 与您的要求和目标相一致的 CMO 能力
- 预先设定明确的目标
- 满足您的需求的时间线、成本和可交付成果
- 所需特定应用方面的专业知识和质量监督
- 体积
- 开放且经常的沟通
- 透明度
- 体现稳健计划的合同 SOP
- 明确定义的角色和职责
- 工艺和设施图
- 分析转移
- 工艺开发(必要时)
- 在起始规模/工艺中被证明的等效性
- 在投入 GMP 生产之前,已进行大规模的概念验证工程
- 清楚、频繁和透明的沟通。
- CMO 透明度 - 能够进入工厂查看工艺的运行情况,并且能够将工艺带回内部(即包括反向知识转移)。
文档、文档、文档
文档编制不是一种活动,而是在整个流程中的每个步骤都应实施和引用的最佳实践。经过质量团队批准的模板化标准操作程序和文档将会提高技术转移的速度、效率、有效性和质量。严格记录偏差以及根本原因分析和纠正/预防措施将有助于确保工艺执行的一致性。
技术转移文档
从技术和生物工艺的角度来看,技术转移文档是在 CMO 环境中实施您的工艺的最重要的路线图。它将包含与工艺和产品有关的所有信息和参数,包括材料和分析方法。您对工艺的了解越多,记录这些知识的效率越高,技术转移和后续任何重新开发工作就会越顺利。
技术转移 SOP
由于技术转移是 CMO 业务的核心,因此您可以预期 CMO 或桥接生产服务将在明确定义的方法框架(即标准操作程序 (SOP))内开展工作。技术转移 SOP 的目标是提高生物制造技术转移过程的有效性、效率、质量和合规性。全面、可靠的技术转移方法将大大有助于确保您在技术方面和建立业务关系方面取得成功。
需要基于标准方法和模板,并针对特定项目进行定制的技术转移 SOP。精心设计的 SOP 将包括:
- 定义目标、范围和涉及的步骤
- 定义角色和职责
- 利用模板文档
- 通过工艺控制、文档控制、沟通、决策和签发控制来提高控制水平
- 通过质量团队的参与和监督来提高质量水平
如果您将技术转移至 CMO,则与 CMO 签订的合同将依赖于 SOP 和技术转移文档,因此请确保 SOP 详细且可靠。
CMO 或桥接生产服务的选择:关键考虑因素
选择您的 CMO 或桥接生产服务,并与他们签订合同是您公司最关键、最复杂的业务决策之一。您将与他们共享您的知识产权,而他们在扩大您的药物生产规模和继续开发的过程中,又将创造重要的知识产权。请确保在选择标准中包括声誉和能力。如何提前做好准备以避开典型陷阱?
▻提示:聘请一位经验丰富且了解筛选标准和注意事项的专家,指导您完成供应商的选择和签约。这是非常值得的投资。
下面是选择供应商和签署合同时应考虑的一些关键因素。
- 时间线:他们有能力满足您的时间线吗?如果需求超出预测,您可以确保增加运行吗?
- 设备:他们的设备与您当前使用的设备有多大的相似或不同?他们的设备符合您的长期计划吗?例如,如果您预计最终将使用一次性设备进行商业化生产,那么他们目前的设备是否符合要求?
- 专业知识:他们是否有制造类似药物的经验?
- 他们能为分析程序做出哪些贡献?如果您以后转移生产,您是否可以获得他们的分析和制造方法和 SOP?
- 监管方面的考虑因素:他们能够做出哪些贡献?您又需要哪些帮助?它们是否可以满足临床监管要求?是否可以为您提供这些要求以外的指导?
了解您的现状和所要实现的目标
规划一个成功的技术转移需要了解双方(转移方和接收方)拥有的工艺和设备、差异以及可能需要进行哪些重新开发。
▻提示:请仔细考虑您的终点。虽然您可能要从实验室转移到临床前规模生产或 I 期试验,但这真的是您的终点吗?任何阶段的选择(例如设备、耗材)既有可能导致未来技术转移、放大和重新开发活动更简单,也有可能导致其更复杂。
知识产权方面的考虑因素
对于小型生物制药初创企业,尤其是从研究实验室中分离出来的初创企业而言,雇用一位具有成功谈判生物制造外包合同经验的顾问将是一项明智的投资。一份涵盖业务关系各个方面的合同将有助于设定预期,避开未来的陷阱。
不要忽视将由 CMO 开发或提供的知识产权。此类知识产权可能包括分析方法、必须获得许可的细胞系、细胞系的培养工艺和方法的说明文档。如果您希望以后将生产转移到内部或转移到其他或更多的 CMO,这些知识产权是否可以为您所用?将涉及哪些费用?
▻提示:请记住,与 CMO 或桥接生产服务合作时,您不仅会与他们共享您的知识产权,而且他们也可能将自己的知识产权运用到您的药物生产(和测试)中,并有可能开发新的知识产权。您应该为这种情况做好打算。
工程运行
工程运行是非 GMP 试运行,旨在测试您的工艺、设备和自动化,确认工艺的轮廓正确,员工已经过适当培训,可以运行该工艺。在工程运行期间,过渡到 GMP 生产之前,您的工艺将在 CMO 设备上大规模或接近大规模运行。虽然成本可能很高,但是值得。在此运行期间,任何因规模、材料或设备差异而导致的工艺差异都会暴露出来。已经确定的关键工艺参数可能需要进行调整。在工程运行过程中获得的经验将有助于消除向 GMP 生产工艺过渡的大量风险。相比通过工程运行解决问题,直接从事 GMP 生产遇到问题,再去解决问题所需的时间和金钱可能会多得多。
透明度
技术转移是一项复杂的任务,需要生物制药公司和 CMO 之间进行沟通,甚至需要合作。透明度是一个关键因素,因此请事先了解您的 CMO 的风格以设定明确的期望。例如,对于客户一方的“一线人员”,他们的政策和偏好是什么?您是否能够进入工厂查看工艺的运行情况?如果您计划将工艺转移回内部,这点尤其重要。
▻提示:关系是双向的。通过设定明确的预期、沟通和保持透明建立信任。
最佳实践:总结
您可能会禁不住将技术转移视为一个“发送和接收”的过程,即发送组织将技术转移给接收组织。无论是在生物制药公司及其 CMO 之间,还是在内部不同团队之间,在关系的框架内理解技术转移将会更有帮助,并可为您的成功奠定基础。
与 CMO 合作时,技术转移虽然是一个重要的里程碑,但它不只是交接,而是持续关系的开始。与 CMO 联盟经理建立牢固的紧密合作关系并保持持续的质量监督非常重要。在整个技术转移过程中,您将定义、建立和巩固这一关系。对于初创或新兴的制药公司而言,这关乎您的业务前景。
- 聘请顾问来指导您的工作。
- 制定应急计划,制定成功计划。尽早制定计划可避免以后出现问题。
- 覆盖所有群体,包括供应链、设备、监管和知识产权。
- 在专家帮助下管理供应商选择标准和流程。
- 全面记录技术转移:
- 发送方的技术转移文档
- 接收方的技术转移标准操作程序 (SOP),根据具体情况进行调整
- 双方合同
与在生物工艺实验室中一样,在技术转移中,细节决定成败。提前确定尽可能多的细节,但要有效地解决可能出现的众多问题,必须保持沟通和透明度。