作者：Chris Rode（Janssen Biotherapeutics Development 科学总监）
随着制药行业不断寻找新的创新方法来治疗疾病，一些公司更加关注如何预防疾病。尽管疫苗开发过程漫长而复杂，但仍有可能挽救全球数百万人的生命，特别是在低收入国家/地区，那里存在着世界上风险最高的人群。2017 年，Janssen Vaccines & Prevention B.V.（Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson 的一家下属公司）宣布了一种 HIV 预防性候选疫苗的极具前景的结果，该候选疫苗包含免疫原，通过结合初始重组病毒载体初免剂剂量和后续纯化蛋白增强剂剂量进行接种。初免增强方案旨在产生更强且更持久的 HIV 免疫力。1尽管这一前景令人兴奋，但纯化蛋白增强剂生产工艺的开发给 Janssen Biotherapeutics Development API 大分子团队带来了若干挑战。确保合作伙伴能够作为 API 开发团队的扩展部分，对于降低风险和缩短临床用品交付时间至关重要。
由速度驱动的策略
开发速度是任何项目都离不开的重要需求之一。对于 Janssen 的疫苗，加快推进至临床阶段的压力是由两个因素驱动的。首先是对疫苗本身的需求。HIV 是一种可追溯到 20 世纪 70 年代中后期的流行病，美国在预防和治疗方面取得了长足的进步。然而，对于像撒哈拉以南非洲这样新发 HIV 感染发生率达 66% 的地区2，仍在继续努力开发针对各种病毒株的有效保护措施。南非有很多 15 岁或以下的患者，因此开发疫苗至关重要。速度的第二个驱动因素涉及到初免增强应用的策略。疫苗的工艺开发策略和临床评价依赖于初免剂和增强剂的同时可用性。如果在剂注射后的特定日历时间范围内未对临床研究受试者给予增强剂注射，则研究受试者可能无法实现所需的免疫反应。因此，必须实现并简化初免剂和增强剂的并行开发，以便最终的疫苗产品可以生产、贴标、包装和交付。药物和疫苗开发者推进至临床和上市销售阶段的最快且最有效的途径是与可提供独特能力、专业产品或服务的合同开发或生产组织建立战略合作伙伴关系。这种方法可以提供快速的资源扩展，包括并行运行多个活动的能力以及获得新技术和成熟专业知识。这是 Janssen 选择的加速开发其 HIV 疫苗增强剂生产工艺的方法。
纯化问题
对于此 HIV 增强剂，Janssen 的开发团队正面临一类全新的治疗性蛋白，这也带来了新的挑战。Janssen Biotherapeutics Development 科学总监 Chris Rode 解释说，“以往，我的团队致力于单克隆抗体工艺开发。而现在，我们的产品是 HIV 病毒三聚体细胞表面蛋白的重组构建体，因此可以说它是一种极其复杂、高度糖基化蛋白”。“它是在上游通过哺乳动物细胞培养产生的，但目前尚无便捷的亲和纯化步骤，例如用于单克隆抗体的蛋白 A 填料。”团队需要确定最终形成下游纯化工艺的潜在层析填料。解决此问题的常规途径是假设通过层析填料骨架结合/释放的机制，尝试各类填料，直至找到可提供适当分离的填料，然后重复该过程以逐步改进纯化。这是一个漫长的循序渐进的试错过程。Rode 表示，“为了加快临床工艺开发的速度，我们必须评估该方法对项目时限的影响，然后考虑缩短研发阶段的策略”。经过详细规划和评价后，Janssen 选择从外部寻找加速大容量填料筛选的选择。
大规模的效率和可靠性
当一种具有全球应用潜力的产品进入市场时，生产规模可能是巨大的。为 Janssen 蛋白增强剂开发的工艺必须易于生产且较为稳健，以避免因批次不合格或延迟而导致停机。商品成本也是一个问题，纯度和安全性也始终是需要关注的问题。当涉及到这些需求时，缺少蛋白 A 捕获步骤为该项目带来了重大挑战。“我们必须弄清楚如何设计初步捕获工艺，才能让我们在整个下游取得成功”，Rode 解释说。“这将决定整个工艺的产量，最终会驱动商品成本。我们还必须确保在去除工艺相关杂质方面始终保持较高产品纯度和安全性。”Janssen 决定，促进提高开发速度和尽可能提高找到可行层析填料系统的潜力的最佳选择是寻求 Cytiva Fast Trak 团队的协助（Rode 之前曾与该团队合作解决下游纯化问题）。
通过“一个团队”取得成功
Cytiva Fast Trak 中心复制了现实中的工业环境，生物制药生产商可在其中获得工业专业知识，包括工艺和分析开发、工艺扩大以及用于毒理学研究或 I 期和 II 期临床试验的原液的生产。根据过去的经验，Rode 知道 Fast Trak 拥有 96 孔规格的填料系统，他的团队可使用此系统完成自动高通量填料筛选。此外，Fast Trak 可在所有批次生产期间为客户提供现场访问权限和透明度，因此 Rode 和他的团队可以在筛选期间积极参与。他解释道，“我的个人理念不是建立传统的供应商/客户关系，而是以任何可能的方式建立一个团队的战略关系，这就是我们与 Fast Trak 的合作”。“我们与 Fast Trak 的合作并不是这种情景：我方将样本运送到他们的实验室，他们进行实验，然后他们返回样品，以便我方进行分析。相反，我们一起坐下来，一起讨论和敲定项目的目标和可行方案，包括分析支持。我们把这个项目作为一个公共小组进行管理。分析在现场进行，与相应的实验并行进行。这使我们能够规划出一种有潜力的生产工艺，然后我的团队可以采用该工艺并与内部合作，以完成实际应用和最终开发。”Rode 及其团队与 Fast Trak 团队共同完成了 Cytiva 填料产品组合的快速筛选，以便快速找到可行的纯化策略。通过此次合作，这两个组织能够利用 Cytiva 的高通量工艺开发 (HTPD) 技术共同确定高潜力填料，以针对产品回收率进行优化。同时，该团队知道，他们选择的填料对于大规模操作具有稳健性。
有效的合作需要公开沟通和透明度
最终，Janssen Biotherapeutics Development 成功利用外部合作方法加速 HIV 疫苗增强剂的工艺开发和临床用品的生产，成功时间较预期大幅提前。Rode 将此归功于建立有效的合作伙伴关系和“一个团队”的方法。他表示，“与 Cytiva 合作可促进工艺开发，Fast Trak 团队是我的开发团队的扩展部分”。Rode 表示，无论一家公司与多少外部服务提供商合作，发展任何合作伙伴关系都需要每个团队花时间相互了解。他解释道，“建立关系至关重要，这是一种学习经历。如果您要发展外部合作，这就不仅仅是拿起电话、下订单、三个月后再回来这么简单的事”。“双方都必须参与并专注于建立和促进这种关系，并且如果您发现任何可能对这种关系有害的事情，都能够进行调解。”Fast Trak 团队的透明度使 Janssen 和 Cytiva 能够在同事之间就项目状态和挑战进行公开沟通和公开分享，这是 Rode 推动项目成功的功劳。Rode 表示，“如果 Fast Trak 或我们的团队意识到某一挑战或某一问题，却不彼此分享，可能就会花费大量时间来应对它，而没有意识到对方已拥有有用的见解。这会导致沟通和信任的崩溃，从而降低效率”。“将两个组织结合在一起意味着将文化和运营模式结合到一个共同的团队中。如果任何一方认为这种关系仅仅是交易性的，那么这种努力就不会成功。”
参考文献
- Johnson & Johnson Announces Encouraging First in Human Clinical Data for Investigational HIV Preventive Vaccine
- HIV.gov, The Global HIV/AIDS Epidemic