安全性与有效性是生物制药的首要问题。因此，制造商必须设计、实施和维护相应的措施，以确保生物工艺不断提供高质量的产品，并且确保不会对患者带来风险。新生物制品在上市销售之前，必须对生产工艺的可靠性进行验证。
美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构对于工艺表征和工艺验证有严格要求，并要求对工艺有深入的了解。与其他方法相比，机理工艺模型更容易满足这些要求，并且可以在工艺设计空间开发与键合研究等所有阶段的工艺表征和工艺验证 (PC/PV) 中采用。
工艺表征和工艺验证
图 1. CMA、CPP 和 CQA 之间的关系
工艺表征和工艺验证 (PC/PV) 包括确立所有科学与书面证据的活动，用于证明生产工艺在所有阶段均符合要求，并能够达到确定的产品质量目标 (QTPP)。
其重点是研究关键物料属性 (CMA)、关键工艺参数 (CPP) 和关键质量属性 (CQA) 之间的关系，如图 1 所示。确定 CMA 和 CPP 并理解 CMA、CPP 和 CQA 之间的关系，这不仅可以为后期生产工艺确定最佳运行条件，对于市场准入的监管工艺验证同样非常重要。
PC/PV 活动从工艺设计阶段开始，贯穿整个生产过程并在生物工艺开发中发挥关键作用。活动可分为三个阶段：
- 工艺设计：根据获得的工艺开发与放大知识和工艺理解确定商业化生产工艺。
- 工艺鉴定：确认工艺设计并确保目标产品达到所需质量水平及生产的可重现性。
- 持续工艺验证：确保日常生产的稳定性和稳健性以及持续可控性。
ICH 和质量源于设计 (QbD) 的概念
FDA 和 EMA 等监管机构提出了严格的市场准入和工艺验证要求。国际人用药品注册技术协调会 (ICH) 为讨论和协调地方药品注册要求提供了一个全球化的平台。ICH 成立于 1990 年，它为各监管机构和制药行业提供了一个讨论科学与技术问题的论坛，并发布监管要求的实施指南。ICH 的主要优点之一是将质量源于设计 (QbD) 引入了制药行业。
QbD 要求下的 PC/PV
QbD 要求的 PC/PV 活动包括：
- 风险排列和过滤 (RRF) 方法通过平台知识和产品特定数据识别潜在的关键工艺参数 (pCPP) 和潜在的关键物料属性 (pCMA)。RRF 有助于减少后续试验研究中需要考虑的参数数量。RRF 不仅依靠平台知识，而且涉及实验研究，例如实验设计 (DoE)。
- 多元 DoE 方法研究 pCPP 和 pCMAs 对 CQA 的影响，并通过适当的参数范围定义关键工艺参数 (CPP) 和关键物料属性 (CMA)。
- 关联研究，即最坏情况下不同单元运行的关联研究。
由于实验研究不能采用正常的商业化规模进行，只能采用缩小规模的模型 (SDM) 进行，因此需要对 SDM 进行鉴定，以确保其能够代表正常的商业化规模体系。通常将 SDM 的结果与正常商业化规模数据进行比较来进行 SDM 鉴定，但这种比较仅限于在目标条件下进行。通常通过运行工艺性能确认 (PPQ) 来达到此目的。然而，为了达到统计显著性，通常还包括 III 期生产运行。
风险排列和过滤、CPP 鉴定和关联研究、小规模模型鉴定都存在低估某些参数的关键性这种严重风险。通过逐一进行实验研究或 DoE 对每个因素进行验证的作用是有限的，无法充分覆盖到所有高级别影响或多个 CPP 的相互作用。
为了降低与 PC/PV 中实验证据有限的相关风险，采用较多的一种办法是大量增加实验数据，例如，使用高通量实验 (HTE)。遗憾的是，使用 HTE 显著增加了 SDM 鉴定的复杂性。另一种方法是使用机理工艺模型来降低与 PC/PV 和 SDM 鉴定相关的风险。
ICH Q8(2) 建议采用数学模型
QbD 的概念从根本上依赖于对工艺的理解。ICH Q8(2) 药物开发指南建议使用机理模型来增强工艺理解。ICH 明确建议结合使用实验设计、数学模型或研究，从而获得对机理的理解。2011 年，FDA 和 EMA 继续在其行业指南中提出了对于工艺理解要经过验证的期望，并提出了基于数学工艺模型的实际实施策略。
统计模型与机理下游模型对比
数学模型可以建立在两种不同的模型上：统计模型和机理模型，有时也叫做第一原理模型。 统计方法从大量数据集中提取信息并基于参数相关性构建模型。该方法不需要任何先前的信息或对建模工艺的理解。实验设计和多变量数据分析 (MVDA) 是在生物工艺中构建统计模型的两种常用技术，但机器学习、人工智能和大数据的最新发展也依赖于统计模型。
机理模型利用基本的物理化学原理，只需要少量数据集就能校准。与统计模型相反，此类模型可以立即揭示工艺参数和物料属性对于质量影响的因果关系。只有机理模型具有物理意义的参数，并可以帮助进行深入、科学的工艺理解。机理模型可以运用于从 RRF 和工艺设计空间开发到关联研究的所有 PC/PV 阶段。
