ICH Q8(2) 药物开发指南推荐使用数学模型，以增强工艺理解并满足质量源于设计 (QbD) 的指南。数学模型可以使用两种完全不同的方式来构建：统计或机理（表 1）。我们将讨论统计模型和机理模型之间的差异，以及它们在改进工艺开发中的用途。
表 1. 机理模型与统计模型对比
| 机理模型 | 统计模型 | |
|---|---|---|
| 原理 | 使用自然法则 | 在现有数据中查找模式 |
| 方程 | 自然科学中的复杂方程 | 来自统计和回归分析的简单方程 |
| 数据库 | 需要的数据很少（3 至 10 个实验） | 需要大量数据（数据越多越好） |
| 实施 | 对模拟工具进行编程的工作量非常大。模型实施和校准后，拥有成本非常低 | 低编程工作量和拥有成本 |
| 校准工作 | 为模型校准生成数据的工作量很小 | 生成数据和初始化模型的初始工作量非常大 |
| 工艺灵活性 | 是 | 否 |
| 内插 | 是 | 是 |
| 外推 | 是 | 否 |
| 产生工艺理解 | 是 | 有限 |
| 下游认证 | 下游理想，可以在整个工艺生命周期中使用相同的模型 | 下游不理想，一次只解决一个问题 |
| 上游认证 | 非常复杂，只有几个工业应用的例子 | 经常用于指导工艺优化和放大 |
了解统计模型
大数据、机器学习和人工智能等统计方法使用统计数据来预测趋势和模式。所有这些模型都从以数据形式提供的经验中学习。经验越多，模型就越好。
通常，在给定的参数空间内会生成大量数据。模型方程是通过开发最能描述因变量和自变量之间关系的概率模型而导出的。该模型基于数据中的相关性。
然而，统计模型受限于它们的校准范围，并且只能在它们被校准的数据空间内预测结果。特别是，它们不允许对工艺设置进行任何重大更改。由于它们基于相关性而非因果关系，因此统计模型提供有限的机理工艺理解。
如何建立机理模型？
机理模型是基于自然科学的基本定律，包括物理和生物化学原理。校准模型和确定未知模型参数（例如吸附系数、扩散率或物料属性）所需的实验数据较少。与统计模型相比，机理模型的一个重要优点是模型参数具有实际的物理意义，这有助于对结果进行科学解释。
使用机理模型构建数字孪生
机理模型和统计模型各有利弊。但是，机理模型是构建下游层析工艺的数字孪生的理想选择。观看我们关于下游的数字孪生工艺的视频，了解统计模型和机理模型之间的差异对构建数字孪生有何影响。
机理模型相比统计模型的优势
由于机理模型基于自然规律，因此它们的有效性远远超出校准空间。实际上，这意味着您可以轻松更改工艺设置和参数。例如，从逐步洗脱切换到梯度洗脱或反之，从批处理切换到连续工艺，更改层析柱尺寸等等。机理模型基于自然原理，允许您产生机理工艺理解，从而履行 QbD 义务，而统计模型并非如此。
这为使用相同的机理模型开启了广泛的应用，而无需任何进一步的实验，包括早期的工艺开发、工艺表征和工艺验证以及工艺监控。甚至可以模拟完全不同的场景，而无需额外的实验工作，例如过载条件、流通操作或连续层析。该模型将随着开发生命周期的进展而发展，并解释整体知识管理，从而能够用计算机模拟快速、低成本地替代实验室实验。