资料来源：Cytiva

工艺放大是基因治疗公司目前面临的最大瓶颈之一。这一瓶颈同时也给慢病毒基因治疗带来挑战。慢病毒基因治疗目前仍处于临床研究的早期阶段，业内公司正在竞相寻找实现商业化成功所需的技术和解决方案。

Geoff MacKay 是 AVROBIO的总裁以及首席执行官，AVRO是一家探索罕见溶酶体疾病疗法的公司，该公司疗法目前处于临床阶段。MacKay认为AVRO正走在创新的前沿，这些创新将助力公司把革命性的技术放大为全球性的治疗解决方案。“一个显而易见的问题是，怎样才能掌握小小培养皿中的技术并放大到医药级药物的大规模生产？”

这正是 AVRO 等一众公司正在努力解决的问题。MacKay 认为药物开发的每个阶段都需要巨大的创新性和适应性。

应用创新以实现转变

AVRO 面临的工艺放大难题主要存在于慢病毒基因治疗上。这种疗法通过转导患者自身的干细胞并进行回输来传递功能基因。“我们 的想法是‘怎样才能在全球任何地方规模化地应用这种技术，并且兼具成本效益和便利性？’”过去在器官生成领域，历经十余年才迎来了再生医学产品的问世，当时所遇到的问题跟目前这一难题很相似。“虽然当时是非基因修饰的细胞治疗药物，但我们真的希望对基因治疗药物也可以做到这一点。我们希望能把流程逐步分解，并弄清楚如何优化它，然后扩大它的规模。”MacKay 表示，但这种方法往往意味着应用创新技术，尤其是自动化。“我们怎样才能把以往手动完成的工作整合到自动化工艺中，以便我们能真正以可重现的方式进行放大呢？”

MacKay 表示，“我们确实在尝试借鉴其他领域的最佳实践，但显然，我们需要定制方案，才能满足基于细胞的基因修饰疗法的独特要求。AVRO 的定制解决方案之一是 plato，这是一种独立的紧凑型生产“舱”，能够以自动化的方式实现高效率的慢病毒转导，从而使靶细胞中产生有功能活性的蛋白质。结合个性化的调理方案（包括精准给予白消安），plato 可以利用先进的冷冻保存技术延长药物保质期，让患者和供者能够灵活安排。AVRO 希望其疗法展现“全方位”的益处，而白消安作为一种成熟的调理剂，正是关键所在。

构成 plato 的技术和流程需要在不同项目上支持可重现性，才能加快整个流程的开发速度。“这就好像这些疾病互为彼此的 SKU；它们有相同的细胞、相同的载体。我们只需要替换疾病相关的特异性基因。例如，我们可以从法布里病项目切换到戈谢病项目，或从戈谢病项目切换到胱氨酸病项目。这样一来，我们可以将 plato 平台运用到每一个项目中，从而提高开发的成本效益。

为长期成功进行增量优化

MacKay 针对正在临床进展和流程自动化计划中寻找平衡的公司提供了以下建议：

• 优先考虑临床前优化： MacKay 表示，AVRO 也曾和当今许多努力实现工艺放大的生物制药公司一样，饱受一个问题的困扰，那就是我们愿意投入多少时间和金钱来达到临床可行性？“我们必须在一开始就思考一个非常关键的问题，即‘哪些优化步骤是我们在进入临床阶段之前就必须要做的？’”为了确保整个产品开发过程的最大稳定性，AVRO 选择从一开始就优化其干细胞和冷冻保存策略。
• 重点关注数据生成：因为 AVRO 的开发之旅始于学术研究提出的、尚待优化的载体，所以 AVRO 尽早开始了与监管机构的讨论。“我们迫切想找到最先进的载体，所以我们从学术研究提出的载体着手，并且在申报临床之前就与 FDA 进行了讨论，就我们需要整合有关这个先进载体以及中期试验的哪些数据达成了一致。”
• 坚持自身强项：虽然基因治疗领域的同行历来希望自行开发每一步工艺，但 MacKay 表示，这种方法无法支撑 AVRO 的全球分布和大规模生产的计划。相反，AVRO 选择充分利用自身的强项（主要是工艺开发），而其他领域则交给外包解决方案。“我们在美国、澳大利亚、亚洲和欧洲都有生产合作伙伴。但是，即使我们依赖 CMO，自动化生产这一关键要素仍是由我们自己掌握。”

要了解更多关于基因治疗工艺放大的信息以及 AVRO 在这一领域的创新举措，请收听The Business of Biotech。

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