文章首发于《基因工程和生物技术新闻》：
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开始使用GMP规范生产的注意事项
新兴的细胞疗法旨在生产用于诸如癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病等临床适应症的细胞群。当医院和转化机构探索实施这项技术时，他们同时评估是否要在现场生产细胞治疗产品。
生产过渡要求遵守现行药品生产质量管理规范 (cGMP)，以确保治疗安全并符合质量标准。
“如果你计划生产细胞治疗产品，遵守政府法规不是选不选的问题，而是必须要做的事情。尽管充满了挑战性，但过程并不困难。如果一个实验室有启动细胞治疗产品生产的打算，那么生产工作的计划和组织应该尽早进行，以满足合规性的要求。”独立顾问 Helen Huls 博士说。
“因为在临床应用之前需要获得监管机构的批准，所以合规工作越早开始越好。务必满足所有相关要求，并取得政府机构签发的安全操作文件。"
cGMP 由美国 FDA 强制执行，提供通用的监管框架，确保所生产的人类药物和生物制品的质量符合要求，生产工艺和设施的设计、控制和监控正确。
此类要求为最低要求，并且特意保持灵活，方便制造商在实施必要的控制并且能够持续改进。其他国家和国际组织实施的类似法规通常被称为 GMP。
“该框架并不专门针对任何一种类型的生物或药物产品，它是一种制造模式。工艺受控并要符合预期要求。”CCRM 质保高级经理兼 GMP 计划经理 Steven Keizer 说。
“你要在实施之前制定好计划，完全按照计划执行，然后要证明你是按计划执行的，并且能够在制度上进行改进。cGMP 生产会非常单调。如果生产过程中让你觉得有趣了，那么通常意味着出了问题。“
控制质量
正如 Huls 博士所强调的，针对合规性的工艺生产记录和数据收集越早进行越好。她建议首先建立一个强有力的质量管理体系 (QMS) 用于记录书面程序，确保能够在生产过程中的监管。监管应该包括适当的审查和批准程序；同时包含测试标准，能够有效测试无菌性，一致性，纯度和效力等指标；同时能够被其他机构审查和理解。
图 1. 如果自体细胞治疗的生产即将开始，就应在设计和生产过程中建立质量标准，以符合cGMP的要求记录生产过程，进行数据收集。
有经验的质量专业人士知道什么是重要的，需要记录什么信息，以及从研究台过渡的最低标准。
尽管医院和转化机构有质量保证计划，但他们可能不熟悉细胞疗法的规定。如果不方便雇用质量经理，则可通过顾问了解步骤和如何适当地收集数据。
质量必须纳入设计和制造过程的每一步，以避免出现不必要的问题。诚然，质量体系成本高，需要时间和资源，并且由于不断改进而无法定型；但是，与保险一样，当出现问题时，质量体系是无价的。
从实际角度来看，合规文档是最终的目标。一致性至关重要，因此每次都必须严格遵守规定的程序。
质量管理体系 (QMS) 涵盖质量、生产和营销人员，确保他们都按照药品生产和营销的要求来执行。不要将 QMS 与 IT 系统混淆，QMS 是辅助产品生产的一整套文件、系统和设施。
QMS需要能够不断发展，细胞治疗生产领域仍在不断学习完善中。建议开始时不要太过复杂。好的策略是制定一个计划，允许进行不断的改进，以指导该体系的未来方向。
最初严格定义的生产工艺可能很难再现，因为新工厂没有生产数据，也就不会产生任何经验。此外，任何一种产品的 I 期和 II 期临床试验所需的批次数量很少，因此也限制了学习完善的过程。
在达到商业水平之前，工艺可能还不完善，不能盖棺定论，这就强调了持续优化思维的重要性，以及尽早开始记录流程和变更的必要性。
在 CCRM，Keizer 采用最近公布的欧盟委员会先进疗法药品 (ATMP) GMP 指南来制定该框架。该指南完全基于风险，对传统小分子监管的复杂性和真正的变化有着非常广泛的理解，以确保细胞治疗能够起步。
“最初，大量的文档可能令人望而生畏。结构良好的数据和实施计划将有助于顺利推进这一进程。过程中会出现需要解决的新项目”，Huls 博士说。
”例如，FDA 要求保证获得 cGMP 级原材料和试剂。经适当的验证程序及事先与 FDA 讨论后，如果没有 cGMP 级产品，可批准使用 RUO 产品。该决定视数据情况而定，最终决定权在 FDA。“
如前面所述，cGMP 融入了设计、控制和监测工艺的方法。生产后对批次中的少量样品进行检测不能保证质量。工艺必须受控，并始终生产出可用的产品。
“如果你想让别人沿着特定的道路走，你必须为他们提供相应的方法。改变行为具有挑战性，因此，cGMP 纳入了很多行为管理方法。你必须在新程序、新培训或新设计方案之间做出选择。然后必须通过检测确保变更达到了需要的效果”，Keizer 补充说道。
“你应该简化管理，不使用过于繁琐的系统，不然大家整天都在‘踢皮球’，而且系统应高度可视化，这样事情一旦失控，你或外部人员马上就能知道。这既是艺术，也是科学。“
另一个障碍是现场审核，它是相关卫生部门要求的标准业务做法。
“你随时都要准备接受检查。为了方便设施审核，系统必须透明，以便轻松地展示合规水平。部分人为和次要文档问题另当别论。但是，如果审核发现存在数据完整性问题，则表明所用的系统不够强大，无法监测生产工艺，”Keizer 说。
"数据必须可读、易于检索并永久保存。自动化检测和生产系统控制必须到位，确保数据的完整性。"
自体细胞疗法的自动化生产
低估工艺的可扩展性是很常见的。研究科学家可能会不熟悉生物工艺设备，或者必须考虑生物保存的物流、产品运输、文档记录和监管链，以及证明品控所必需的项目。而雇佣经验丰富的人员可解决这一问题。
自体细胞疗法使用活细胞，它们需要外界条件（如气体和培养基更换）才能存活。为了最大限度地减少污染，监管机构希望看到功能封闭的制造工艺计划，例如，更换时使用专用过滤器。
为了提高产品质量，应考虑使用预处理的原料或自动化。按照如今的标准，旧的系统可能相形见绌，特别是对于新的细胞治疗产品。
图 1. 自体细胞疗法产品：创造可重复的产品和生产工艺面临独特的挑战。由于之前的治疗干预，即便达到最好的状态，每个患者的起始材料也有很大的问题。此外，单个患者的 T 细胞群可能会根据提取或收获的时间而变化；这些敏感的细胞的起始表型会有所不同。
“自体细胞疗法是一种开发起来非常困难的产品。各患者的起始材料各不相同；没有一种放之四海皆准的方案。你必须证明生产工艺的操作程序可再现，你能够检测和研究产品质量和偏差，并运转有可靠的检测实验室，”Huls 博士建议道。
“如果你在考虑使用 cGMP 自动化工具来帮助你完成任务，那么设备必须围绕你的工艺转，不能让你的工艺围绕仪器转，也不应该仅仅基于现行要求来评估设备。适应性和灵活性是关键。随着更好的细胞存活和质量优化方法被研究出来和实施，工艺可能会发生变化。"
自动化消除了人工处理中始终存在的人为变量。即使仪器比人慢，但由于它始终重复同一件工作，它仍然会表现得更好。
“科学家总是扮演问题的解决者，并且通常在人工处理过程中，即便记录不正确，他们也会解决问题。这点对研发来说不错，但对于生产而言，还需要持续改进。自动化系统可以让你真正执行根本原因分析，”Huls 博士指出。
“将设备引入 cGMP 设施是一个多步骤过程，包括确定设计资质（描述需求），针对需求应用可用规范，确定最适合的顺序，然后再做出选择。在 CCRM，我们专注于什么对生产最有利，以及它如何在不考虑资本成本的情况下满足产品需求。”Keizer 总结道。
认证资源
cGMP 认证由相应市场的监管机构签发，具体由营销主管机构确定。各个国家/地区，以及世界卫生组织 (WHO)、欧盟委员会和国际人用药品注册技术协调会 (ICH) 均制定了指导原则。
ISO 或 FACT 等组织的其他第三方认证重点关注标准化实践和程序，这些认证非常有价值，提高了生产厂的声誉。